kk体育从公布阿兹夫定临床数据,到获得药监局批文kk体育,到向港交所递交招股书,再到阿兹夫定纳入第九版新冠诊疗方案,线月之前,这家河南药企相当低调:它没有官网,没有研发管线日第一版招股书的递交kk体育,真实生物的大量一手信息才得以披露:管线简约,连续巨亏,实控人不担任高管,先买专利后成立公司再招核心研发人员……
接下来,果壳硬科技将拆解本版招股书中真实生物的产品细节(研发管线、专利)kk体育、资本细节(股权架构、财务状况)与这家谜一样的创新药企面临的问题。
首款国产新冠口服药阿兹夫定,名气大,盖过真实生物;潜力足,是这家公司唯一一款商业化产品。有行业媒体直接援引麻将术语,将其策略喻为“单吊到极致”[1]。
成立于2012年的真实生物,最初大股东是兴宇中科,背后实控人是个煤老板,在招股书中,是神秘的“王先生”。
而真实生物的首席执行官以及首席科学官,最重要的核心技术人员杜锦发博士,也不是公司实控人,而是通过Modern Target间接持有真实生物股份。
真实生物通过A、B两轮融资,出让股份比例达到23.26%。其中接连领投的倚锋资本则同样很值得一叙。这是一家专注于生物医药领域的投资机构,投出了很多知名上市公司,包括但不限于微芯生物(688321.SH)、亚虹医药(688176.SH)、前沿生物(688221.SH)、普门科技(688389.SH)、迈瑞医疗(300760.SZ)等。据《证券时报》报道,其投资的46个医疗健康领域的项目无一败绩,选择标的的眼光可谓十分老辣[3]。有这样一家机构参与其中,可在很大程度上提振市场对真实生物的信心。
它是河南省内唯一一所省部共建211高校,化学系是其名牌专业之一,在教育部第四轮高校学科评估中,郑州大学化学系评级为B+kk体育,居第24位。常俊标曾于郑州大学有机化学系读研,博士毕业后辗转回到郑大工作。真实生物研发进度最快的几款产品:阿兹夫定、哆希替尼和MTB-1806,均与郑州大学常俊标团队有着千丝万缕的联系。
2012年,河南真实生物成立,兴宇中科将阿兹夫定专利无偿转让给该公司;2014年,真实生物开启阿兹夫定针对HIV的Ⅰ 期临床试验。巧合的是,就在同一年,罗氏将手头的阿兹夫定专利转让给 Riboscience,后者于2019年停止缴纳专利费用,罗氏/Riboscience针对阿兹夫定类似物的专利由此宣告无效。此时,真实生物的阿兹夫定Ⅱ期临床试验刚结束,Riboscience放弃后,真实生物顺理成章地成为阿兹夫定专利的唯一拥有者。[4]
哆希替尼的专利也由真实生物花高价购得。招股书(245页)显示,2019年~2021年,真实生物先后以分期形式,花费1.24亿元人民币,从一家名为河南美泰宝生物制药有限公司(“美泰宝”)的公司手中,买下11项专利,其中特别提到的一款肺癌候选药物,疑即哆希替尼。如前文所述,美泰宝创始人正是真实生物的CEO兼CSO杜锦发,在2018年之前,一直在美泰宝担任CEO。
从研发管线进度来看,迄今为止,哆希替尼也只是获得新药研究许可(IND),线项专利,包括哆希替尼,均未进入实质临床试验。
果壳硬科技团队注意到,在MTB-1806诞生前,就有个与其化学结构、药理药效均类似的BZP(布罗佐喷钠),两者的作用靶点均为15-LOX-2,研发团队同为常俊标团队,不过专利归属不同。其中BZP由NBP修饰优化而成,其专利归郑州大学,后于2014年以4500万元价格转让给浙江奥翔药业;MTB-1806专利则由真实生物申请中,已进入实质审查阶段。
由于BZP与MTB-1806的化学结构极为相似,因而可能存在专利冲突。不过我们注意到,奥翔药业获得的BZP专利(申请公开号:CN101402565A),仅保护“卤代2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐化合物”类结构,而MTB-1806专利申请文件(申请公开号:CN109776466A)通过改造BZP的末端,形成新的衍生物,试图巧妙避开了已有专利,如果该申请获得支持,那就意味着,奥翔药业买到的专利只能保护一个分子结构,而对其衍生物无能为力,显得4500万的转让费代价过于高昂。
纵观真实生物的研发管线,我们很难估算潜在的研发成本,但阿兹夫定的新冠适应证研究成本已非常惊人。新冠适应证的研发,属于“老药新用”,本已省下毒理实验等前置研究费用,但在2022年1~5月期间,阿兹夫定研发支出已创下新高。接下来,哆希替尼、MTB-1806等候选药一旦进入实质临床阶段,花费只多不少。
A轮:2020年11月10日,深圳市倚锋真艾创业投资企业(有限合伙)、深圳市倚锋真铂创业投资企业(有限合伙)kk体育、Goldlark Global及沈雪雨签订股份认购协议,认购合计约1996万股A股优先股,总价约为1.49亿元。其中,沈雪雨为真实生物非执行董事朱晋桥配偶,而朱晋桥则是倚锋资本实控人;Goldlark Global确为独立第三方投资机构。