kk体育ANKLE1的缺失导致大量DNA碎片释放到细胞质中，引发免疫反应。（图片提供：陈英伟博士及蒋华东博士）

　　在细胞分裂的过程中，染色体之间还存在连接的部分会导致染色体未能正确分离，这种连接会形成「染色质桥」。染色质桥有可能干扰细胞正常分裂，导致免疫系统失调，甚至促进癌细胞的形成。

　　ANKLE1在維持基因組穩定性和防止自身免疫中發揮重要的作用。（圖片提供：陳英偉博士）

　　香港大学（港大）生物科学学院陈英伟博士领导的研究团队，近日揭示了一种名为ANKLE1的酶的独有功能。ANKLE1能通过切割这些染色质桥阻止遗传物质的断裂，从而避免免疫系统错误地攻击自身的细胞。理解染色质桥在细胞分裂过程中被切割的机制，对发展能防治癌症和自身免疫等疾病的医疗策略至关重要。这项研究目前已经在科学期刊先进科学（Advanced Science）上发表。

　　在正常的细胞分裂过程中，必须确保遗传物质DNA被平均地分配到两个子细胞中；然而，在这个过程中，错误时常发生，导致一部分DNA不能分离，从而形成了称为染色质桥的结构。染色质桥是由DNA形成的丝状物，连接着新细胞中两个正在分离的染色体团。然而，这些染色质桥最终会在细胞分裂的中期被夹在中间，从而导致细胞无法正常分裂。

　　当染色质桥被「卡着」，它们会被一种由微丝肌动蛋白复合物产生的力量扯断，这可能会导致DNA断裂并形成「微核」，进而导致基因组不稳定。基因组不稳定正是实体肿瘤的一个主要特征，同时可启动先天免疫反应，造成自体免疫炎症。

　　为了探索细胞解离染色质的保障机制，我们的研究团队最近发现一种独有的核酸内切酶（Endonuclease）ANKLE1能通过切割染色质桥来避免DNA灾难性断裂的发生，它在中间体上解离染色质桥的过程中扮演重要角色kk体育。这个机制可以确保DNA能够有效分离，并保证其稳定性，对于防止癌症和自身免疫疾病具有重要意义。

　　科学家早在一种生物研究中常用的微小环虫「秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）」中鉴定出一个称为LEM-3的核酸内切酶，并证实LEM-3具有在中间体（连接两个子细胞的结构）分离染色质桥的作用，从而使两个子细胞完全分离kk体育。

　　ANKLE1作为LEM-3的同源蛋白，研究其细胞学上的功能自然有助了解染色质桥的解离机制。

　　于是，我们的研究团队使用CRISPR/Cas9基因组编辑技术在体外培育的人类细胞中删除了ANKLE1基因，发现ANKLE1缺失造成更多细长染色质桥的形成，表明ANKLE1可以防止染色质桥的拉展，而染色质桥最终会在肌动蛋白收缩力的作用下断裂，产生大量的DNA碎片，而部分DNA碎片会形成微核kk体育，另一些则可以被释放到细胞质中，两者都可以导致免疫反应而造成发炎kk体育。

　　然而最值得关注的是，ANKLE1的缺失不仅会导致DNA断裂和基因组不稳定性，同时也会启动cGAS-STING介导的先天免疫反应。cGAS-STING信号通路是一个先天免疫系统，主要通过识别细胞质中的DNA从而抵御病原体入侵。当ANKLE1缺失时，在染色质桥断裂过程中产生的胞质DNA会被错误地当成病原性的DNA，进而触发细胞的内在免疫反应。这些结果表明ANKLE1在维持基因组稳定和防止自身免疫反应中发挥着双重作用。

　　本研究不仅发现了细胞利用中间体上的核酸内切酶ANKLE1像剪刀一样切割染色质桥以防基因组不稳定性的机制，同时也增进了我们对于染色质桥和先天免疫之间的关联。

　　陈英伟博士表示：「越来越多的研究数据表明，免疫反应在许多传统抗癌药物的临床治疗效果中扮演重要角色。例如，利用抗细胞分裂的药物是治疗实体肿瘤的常见策略。然而，这些抗癌药所诱导的染色质桥引起的免疫反应是否是其抗癌效果的部分原因仍不清楚。染色体不稳定性和先天免疫之间的联系将会是肿瘤研究领域的一个极具突破性前景的领域。」

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